類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)-HUMIMIC系統(tǒng)介紹：

• 專業(yè)化的硬件（控制單元）

主機（控制單元）是一個臺式設(shè)備，能夠控制類器官培養(yǎng)環(huán)境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)；

7寸觸摸顯示器，控制面板可以在整個過程中對每個多器官芯片分別進(jìn)行調(diào)節(jié)，無需外接電腦，軟件操控友好；

可以自主設(shè)置每個器官芯片的培養(yǎng)條件，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環(huán)頻率、時間等參數(shù)；

可串聯(lián)培養(yǎng)2個不同（或相同）、3個不同的、4個不同的類器官；

3個連接拓展口，用于連接其他設(shè)備；

同時操控高達(dá)8個Chip3 / Chip3 plus，4個Chip2 /Chip4或這些的組合； 

• 類器官芯片

芯片有不同的微流道設(shè)計，針對不同的器官可以單獨設(shè)置提供相應(yīng)的培養(yǎng)條件，提供精準(zhǔn)的培養(yǎng)和分化環(huán)境；

芯片的泵腔內(nèi)的柔性膜通過連接的管道，受到壓力或真空的作用，在微流道之中產(chǎn)生脈動體流；

二聯(lián)類器官芯片可以在一個芯片上串聯(lián)培養(yǎng)2個不同（或相同）的類器官；

三聯(lián)類器官芯片可以在一個芯片上串聯(lián)培養(yǎng)3個不同的類器官；

四聯(lián)類器官芯片可以在一個芯片上串聯(lián)培養(yǎng)4個不同的類器官；

• 服務(wù)方案（細(xì)胞、試劑，誘導(dǎo)方案）

• 器官模型和串聯(lián)培養(yǎng)技術(shù)

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類器官串聯(lián)培養(yǎng)系統(tǒng)-HUMIMIC的應(yīng)用案例：

• 神經(jīng)和肝臟類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（柏林工業(yè)大學(xué)）—二聯(lián)器官共培養(yǎng)的藥物敏感性

2015, Journal of Biotechnology, 

A multi-organ chip co-culture of neurospheres and liver equivalents for long-term substance testing

目前用于藥物開發(fā)的體外實驗平臺無法模擬人體器官的復(fù)雜性，而人類和實驗室動物的系統(tǒng)差異巨大，因此現(xiàn)有的方案都不能準(zhǔn)確預(yù)測藥物的安全性和有效性。德國、葡萄牙和俄羅斯的研究團隊通過TissUse GmbH公司的微流控多器官芯片（MOC）平臺，測試毒物對多器官的作用，揭示了基于微流控的多器官串聯(lián)共培養(yǎng)能夠更好的模擬人體的生理學(xué)環(huán)境。在體外培養(yǎng)條件下，由于氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)有限，類器官培養(yǎng)往往會隨著時間的推移而去分化。然而微流控系統(tǒng)中通過持續(xù)灌注培養(yǎng)基，更好地控制環(huán)境條件，如清除分泌物和刺激因子，并且培養(yǎng)基以可控流速通過，以模擬血流產(chǎn)生的生物剪切應(yīng)力，因此類器官培養(yǎng)物可以保持良好的生長狀態(tài)。

雙器官串聯(lián)芯片（2-OC）能夠串聯(lián)共培養(yǎng)人的神經(jīng)球（NT2細(xì)胞系）和肝臟類器官（肝HepaRG細(xì)胞和肝HHSteC細(xì)胞）。在持續(xù)兩周的實驗中，反復(fù)加入神經(jīng)毒劑2,5-己二酮，引起神經(jīng)球和肝臟的細(xì)胞凋亡。跟單器官培養(yǎng)相比，串聯(lián)共培養(yǎng)對毒劑更敏感。因此，多器官串聯(lián)共培養(yǎng)在臨床研究中可以更準(zhǔn)確地預(yù)測藥物的安全性和有效性。推測這是因為一個類器官的凋亡信號導(dǎo)致了第二個類器官對藥物反應(yīng)的增強，這一推測得到了實驗結(jié)果的支持，即串聯(lián)共培養(yǎng)的敏感性增加主要發(fā)生在較低濃度藥物中。

• 心臟肝臟骨骼皮膚的串聯(lián)共培養(yǎng)（哥倫比亞大學(xué)）—四聯(lián)器官共培養(yǎng)的復(fù)雜通訊模型

哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)家也開發(fā)了一種多器官串聯(lián)芯片，建立了串聯(lián)共培養(yǎng)心臟、肝臟、骨骼、皮膚的技術(shù)，發(fā)表于2022年的Nature Biomedical Engineering，中通過血液循環(huán)串聯(lián)培養(yǎng)4個類器官，保持了各個類器官的表型，還研究了常見的抗癌藥阿霉素對串聯(lián)芯片中的類器官以及血管的影響。結(jié)果顯示藥物對串聯(lián)共培養(yǎng)類器官的影響與臨床研究結(jié)果非常相似，證明了多器官串聯(lián)共培養(yǎng)能夠成功的模擬人體中的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。

“最值得注意的是，多器官串聯(lián)芯片能夠準(zhǔn)確的預(yù)測出阿霉素的心臟毒性和心肌病，這意味著，臨床醫(yī)生可以減少阿霉素的治療劑量，甚至讓患者停止該治療方案。“

Gordana Vunjak-Novakovic, Department of Biomedical Engineering, Columbia University

• 胰島和肝臟類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（阿斯利康）—二聯(lián)器官共培養(yǎng)的反饋通訊

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2017, Nature Scientific Reports, 

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model

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人類系統(tǒng)性疾病的發(fā)生過程都是通過破壞兩個或多個器官的自我平衡和相互交流。研究疾病和藥療就需要復(fù)雜的多器官平臺作為體外生理模型的工具，以確定新的藥物靶點和治療方法。2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病率正在不斷上升，并與多器官并發(fā)癥相關(guān)聯(lián)。由于胰島素抵抗，胰島通過增加分泌和增大胰島體積來滿足胰島素不斷增加的需求量。當(dāng)胰島無法適應(yīng)機體要求時，血糖水平就會升高，并出現(xiàn)明顯的2型糖尿病。由于胰島素是肝臟代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可以將生產(chǎn)葡萄糖的平衡轉(zhuǎn)變?yōu)橛欣谄咸烟堑膬Υ?，因此胰島素抵抗會導(dǎo)致糖穩(wěn)態(tài)受損，從而導(dǎo)致2型糖尿病。過去已經(jīng)報道了多種表征T2DM特征的動物模型，但是，從動物實驗進(jìn)行的研究往臨床上轉(zhuǎn)化的效果不佳。更重要的是，目前使用的藥物，雖然能緩解糖尿病癥狀，但對疾病進(jìn)一步發(fā)展的治療效果有限。

胰腺和肝臟是參與維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的兩個關(guān)鍵器官，為了模擬T2DM，阿斯利康（AstraZeneca）的科學(xué)家利用TissUse GmbH公司的微流控多器官芯片（MOC）平臺，通過微流控通道相互連接，建立一個雙器官串聯(lián)芯片（2-OC）模型，實現(xiàn)芯片上胰腺和肝臟類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)，在體外模擬了胰腺和肝臟之間的交流通訊。

建立串聯(lián)共培養(yǎng)類器官（胰島+肝臟）和單獨培養(yǎng)類器官（僅胰島或肝臟），在培養(yǎng)基中連續(xù)培養(yǎng)15天，串聯(lián)共培養(yǎng)顯示出穩(wěn)定、重復(fù)、循環(huán)的胰島素水平。而胰島單獨培養(yǎng)的胰島素水平不穩(wěn)定，從第3天到第15天，降低了49%。胰島與肝球體串聯(lián)共培養(yǎng)中，胰島可長期維持葡萄糖水平，刺激胰島素分泌，而單獨培養(yǎng)的胰島，胰島素分泌顯著減少。胰島分泌的胰島素促進(jìn)了肝球體對葡萄糖的利用，顯示了串聯(lián)共培養(yǎng)中類器官之間的功能性交流。在單獨培養(yǎng)中的肝球體中，15天內(nèi)循環(huán)葡萄糖濃度穩(wěn)定維持在~11 mM。而與胰島共培養(yǎng)時，肝球體的循環(huán)葡萄糖在48小時內(nèi)降低到相當(dāng)于人正常餐后的水平度，表明胰島類器官分泌的胰島素刺激了肝球體攝取葡萄糖。

• 肺腫瘤和皮膚類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（拜耳）—抗體藥物對腫瘤和正常器官的影響 

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針對EGFR抗體的藥物在癌癥治療中被廣泛應(yīng)用。然而，抗癌藥物的使用量與皮膚不良反應(yīng)成正比相關(guān)，皮膚毒性是上皮生長因子受體(EGFR) 靶向治療中最常見的副作用。但是對于后者的預(yù)測目前的方法均無法實現(xiàn)。

雙器官串聯(lián)芯片（2-OC）模型，實現(xiàn)芯片上皮膚和腫瘤的共培養(yǎng)，用于模擬重復(fù)給藥的劑量實驗，同時還生成安全性和有效性的數(shù)據(jù)，可以在非常早的階段檢測到西妥昔單抗cetuximab對皮膚的幾個關(guān)鍵副作用。這種體外分析能夠在臨床表現(xiàn)之前預(yù)評估毒性副作用，可以替代動物試驗，有望成為評價EGFR抗體和其他腫瘤藥物治療指數(shù)的理想工具。

• 皮膚-肝臟類器官的串聯(lián)共培養(yǎng)（拜爾斯道夫公司）—評估化妝品不同的給藥途徑

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一種獨特的基于芯片的組織培養(yǎng)平臺已經(jīng)開發(fā)出來，使化妝品和藥物對一套微型人體器官的影響測試成為可能。這種“人-片”平臺旨在生成可復(fù)制的、高質(zhì)量的人體物質(zhì)安全性預(yù)測體外數(shù)據(jù)。被測物質(zhì)進(jìn)入表皮或在表皮內(nèi)代謝，然后泵入肝臟并激活相應(yīng)的CYPs。因此，在肝臟和皮膚的聯(lián)合培養(yǎng)中，多器官芯片是一種有前途的體外方法，用于全身和局部劑量的化妝品和藥物。

皮膚等效物的培養(yǎng)整合在一個系統(tǒng)中。芯片上的微泵使代謝運輸和附加的生理剪切應(yīng)力成為可能。肝臟和皮膚等效物存活10天，并顯示緊密連接和特異性轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)。每天服用咖啡因、維甲酸和倍他米松-21-戊酸，持續(xù)7天，以研究已知可被皮膚和肝臟代謝的化合物的作用。將表面敷于表皮的效果與直接敷于培養(yǎng)基的效果進(jìn)行比較，分析對皮膚滲透和代謝的影響。對肝臟和皮膚等價物進(jìn)行代謝酶、轉(zhuǎn)運體、分化標(biāo)記物的表達(dá)和活性分析。結(jié)果顯示，在蛋白水平和mRNA水平上，根據(jù)不同物質(zhì)處理，ⅰ、ⅱ期酶均有本構(gòu)性和誘導(dǎo)性表達(dá)。因此，在肝臟和皮膚的聯(lián)合培養(yǎng)中，多器官芯片是一種有前途的體外方法，用于全身和局部劑量的藥物和化妝品。

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• 肺類器官在芯片上的培養(yǎng)（菲莫國際）—空氣環(huán)境對呼吸道的影響

使用類人肺模型研究吸入氣溶膠的沉積和吸附，從而使體外人體呼吸毒性的數(shù)據(jù)更加準(zhǔn)確和可預(yù)測。目前的體外氣溶膠暴露系統(tǒng)通常不能模擬這些特性，這可能導(dǎo)致在體外生物測試系統(tǒng)中交付非現(xiàn)實的、非人體相關(guān)的可吸入試驗物質(zhì)劑量。模擬和研究體外氣溶膠暴露裝置-吸入器可主動呼吸、操作醫(yī)用吸入器，或吸吸煙草制品。此外，它可以填充從人類呼吸道不同區(qū)域分離的三維上皮細(xì)胞。包括口腔、支氣管和肺泡細(xì)胞培養(yǎng)物的氣溶膠傳遞和相容性的概念的研究，將其應(yīng)用于測試系統(tǒng)，吸入產(chǎn)生的生理條件下，測試表現(xiàn)在人的呼吸道的方式。這種方法的優(yōu)點是，它無需花費昂貴、耗時和具有科學(xué)挑戰(zhàn)性的工作來確定體內(nèi)提供的劑量，默認(rèn)情況下，適用于任何測試煙草燃燒產(chǎn)生的氣體和任何測試成分。

此外，通過功能和結(jié)構(gòu)上培養(yǎng)人的呼吸道器官模型，該系統(tǒng)消除了在處理呼吸道不同區(qū)域時重復(fù)暴露與吸煙環(huán)境，并能夠測試任何相關(guān)的呼吸模式或行為。由于該系統(tǒng)能夠自行產(chǎn)生或取樣測試氣溶膠，且其方式與人類呼吸道的做法高度相似，因此消除了在外部測試大氣產(chǎn)生或取樣過程中引入實驗人工制品的風(fēng)險。

通過建立類器官培養(yǎng)和鑒定平臺，培養(yǎng)人肺類器官模型，研究煙草（包括電子煙）燃燒后的氣體對人體內(nèi)健康的影響，從而領(lǐng)導(dǎo)煙草行業(yè)的一場技術(shù)變革，以創(chuàng)造一個無害煙的未來，并最終以無害煙產(chǎn)品取代香煙，從而造福于那些原本會繼續(xù)吸煙的成年人、社會、公司。

• 腸-肝臟串聯(lián)共培養(yǎng)（菲莫國際）—藥物吸收和毒性過程

藥物性肝臟損傷（DILI）是藥物研發(fā)的主要障礙，會導(dǎo)致藥物撤市（2021 年；2016 年）。動物模型與人體之間的差異以及日益嚴(yán)格的倫理要求，使得有必要采用新的藥物安全性評估模型（2014 年）。這種微生理系統(tǒng)（MPS），也稱為“芯片上的器官”，是一種通過結(jié)合微流控、微制造和三維（3D）細(xì)胞培養(yǎng)構(gòu)建的裝置。它能夠為動物模型重現(xiàn)生理相關(guān)的器官功能。MPS平臺是一種微型化的體外生理環(huán)境（Shinohara等，2021）。 這使得能夠模擬和精確控制化學(xué)梯度和生物力學(xué)力，以模擬體內(nèi)環(huán)境并響應(yīng)。預(yù)定義的微流控通道充當(dāng)工程化的血管，重現(xiàn)體內(nèi)生理組織功能（Low 等，2020 年），并允許與其他多器官系統(tǒng)聯(lián)合（Kulthong 等，2020 年）。此外，多器官系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)實時組織功能監(jiān)測（Milani 等，2022 年）。 由微流道串聯(lián)的多器官芯片模型能夠進(jìn)一步模擬人類動態(tài)反應(yīng)和內(nèi)部器官相互作用（Arakawa 等，2020 年），并為藥物暴露與藥物效果/毒性的關(guān)系提供輔助證據(jù)。腸和肝臟是主要的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）器官，因此在藥代動力學(xué)（PK）研究中非常重要（Vernetti 等，2017 年）。

為了彌補動物模型的局限性，提出了新的藥物安全性評估模型，以完善和減少現(xiàn)有的模型。為了在體外腸-肝臟的微生理系統(tǒng)（MPS）中模擬藥物的吸收和代謝，并預(yù)測藥代動力學(xué)和毒性效應(yīng)，中國食品藥品檢定研究院安全評價研究所（國家藥物安全評價監(jiān)測中心），中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 & 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，德國TissUse GmbH公司的科學(xué)家一起合作，建立了一個腸-肝臟串聯(lián)培養(yǎng)芯片，檢測了APAP（對乙酰氨基酚）過量后的急性肝臟損傷過程，并于2024年9月發(fā)表于《Food and Chemical Toxicology?》雜志。

使用 Caco-2 和 HT29-MTX-E12 細(xì)胞系建立了腸類器官，同時利用 HepG2、HUVEC-T1 和經(jīng) PMA 誘導(dǎo)的 THP-1 以及人類肝臟星狀細(xì)胞建立了肝臟類器官。使用高效液相色譜法測定 APAP 濃度，并使用 Phoenix 軟件通過非房室分析法擬合藥代動力學(xué)參數(shù)。肝臟損傷生物標(biāo)志物天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的變化，以及肝臟功能標(biāo)志物白蛋白表明，這兩個器官芯片模型在 4 天內(nèi)的短期培養(yǎng)是穩(wěn)定的。在給藥對乙酰氨基酚（APAP）后，活性氧信號增強，同時線粒體膜電位降低，caspase-3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3）被激活，p53 信號增強，表明 APAP 過量引發(fā)了毒性反應(yīng)。在腸肝臟多器官系統(tǒng)模型中，我們擬合了毒代動力學(xué)參數(shù)，并模擬了 APAP 過量后的肝臟毒性過程，這將有助于器官芯片在藥物毒性檢測中的應(yīng)用。

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